quarta-feira, 2 de dezembro de 2015

Noopept: o racetam definitivo - PARTE III - O aumento de HIF-1

DISCLAIMER: O Noopept não é registrado na Anvisa. Exceto sob autorização de um médico, não importe e faça uso dessa substância. Esse artigo tem apenas fins de conhecimento e debate.

O Noopept aumenta a atividade do fator de transcrição HIF-1

A boa notícia: o uso do Noopept poderia melhorar o seu cérebro para sempre - e lhe garantir benefícios permanentes na sua capacidade de aprendizado

A má notícia: também poderia favorecer o crescimento de tumores pré-existentes. 

Entenda!

* O Noopept não é um racetam quimicamente, mas é comumente classificado como um pelas similaridades funcionais

INTRODUÇÃO

Relembrando: os poderes do Noopept

Pesquisar sobre o Noopept para essa série de artigos foi um desafio. Esse nootrópico, que é geralmente descrito como um "piracetam potencializado", é ignorado pelos cientistas brasileiros. Ao se procurar por artigos escritos originalmente em inglês, o Noopept continuou na penumbra.

Os esforços para se lançar luz sobre esse fármaco se concentram na Rússia, onde uma equipe de cientistas se dedica a entendê-lo há vários anos. O Noopept foi desenvolvido nos anos 90 no Instituto de Farmacologia da Academia de Ciências da Rússia (clique para lembrar a sua história). E é justamente de lá que nos chegam, até hoje, quase que 100% das investigações científicas a respeito do Noopept. Os pesquisadores russos já publicaram dezenas de estudos, de 1992 para cá, falando das propriedades incríveis do Noopept.


Molécula do Noopept. A droga é capaz de restaurar funções cognitivas de pacientes que sofreram AVC isquêmico
Sabemos que o Noopept é um agente neuroprotetor notável. Tanto que foi aprovado na Rússia e em países vizinhos para tratar pacientes que sofrem com as sequelas de AVCs, traumatismos cranianos ou danos cognitivos causados pelo álcool. Esses grupos de pessoas experimentam uma restauração das funções intelectuais que estavam prejudicadas: o Noopept corrige os problemas com a memória, recupera a fluência verbal e restabelece a capacidade de raciocínio.

Em pessoas saudáveis, também parece haver benefícios com o uso do Noopept. A droga russa foi desenvolvida como um análogo do piracetam. E é muito superior. O piracetam, usado em doses cavalares, é quase ineficaz para conter o avanço de doenças neurodegenerativas. Ao mesmo tempo, estudos já demonstram que o Noopept, usado em doses mil vezes menores, é altamente promissor no tratamento do mal de Alzheimer.

Mecanismo de ação do Noopept: um mistério
Esses fatos são animadores para quem deseja aumentar suas capacidades cognitivas. Mas não basta saber o que o Noopept faz. Qualquer um que pretende usá-lo (após o aval de um médico) também deveria conhecer intimamente como o Noopept faz tudo isso. Essa questão atormentou os cientistas por muitos anos.

No Instituto de Farmacologia, Rita Ostrovskaya e outros pesquisadores se concentram desde os anos 90 em entender como essa poderosa molécula atua no cérebro. Quais são os alvos moleculares do Noopept? A compreensão de como o Noopept interage com os neurônios é fundamental para que possamos compreender seus efeitos e seus riscos de uso em pessoas saudáveis.

Foi pensando nisso que, no artigo passado, eu falei rasamente sobre o mecanismo de ação do Noopept. Fiz uma pesquisa por vários artigos científicos originalmente escritos em russo. Mas, no final das contas, eu apenas reproduzi o que você, leitor, poderá muito bem encontrar em alguns sites em inglês especializados no nicho dos nootrópicos.

Montando o quebra-cabeça

Eu senti que esse artigo foi insuficiente: parece que o Noopept continuou na penumbra. O que é ofertado é apenas um apanhado de informações soltas, como peças de um quebra-cabeça. Faltava encaixá-las. Sorte a minha: enquanto finalizava meu último post, eu tropecei num artigo recém-publicado sobre o Noopept. E ali, eu já entendi que estava diante de algo muito importante! Mas faltava montar o quebra-cabeça - pelo menos agora eu senti que tinha todas as peças.

Um artigo científico, por si só, é uma informação num universo muito maior. O grande desafio é transformar essa informação em algo de utilidade para o leitor. Um artigo científico está para um tijolo assim como a ciência está para uma casa. Para escrever esse post, tive que pegar uma pilha de tijolos - informações e conceitos isolados - e misturar cimentos - integrá-los e entender  suas conexões num contexto lógico. Em muitos pontos, recorri à conjecturas. Não tenho as respostas fechadas sobre o Noopept - e acredito que nem a ciência. Mas vale o debate.

Deu uma trabalheira, mas valeu muito a pena. Eu creio que, muito em breve, quando os portais sobre nootrópicos em inglês encontrarem o mesmo artigo, irão ter que ajustar toda a sua percepção de como entendem o Noopept. Porque ele funciona de modo diferente de qualquer outro nootrópico que conhecemos.

É uma honra trazer ao leitor, em português e em primeira mão, esse texto. Sem mais delongas, vamos adiante!

A CIÊNCIA POR TRÁS DO NOOPEPT

O Noopept aumenta o seu HIF-1
A Universidade de Graz foi fundada em 1585. É nesse cenário que os pesquisadores russos revelaram ao mundo, por meio da exibição de um pôster, o mecanismo de ação primário do Noopept
18 de setembro de 2015: é o dia das últimas palestras no Simpósio Científico da Sociedade Austríaca de Farmacologia. Os cérebros mais brilhantes dessa área se reúnem numa universidade coração da segunda maior cidade da Áustria, Graz. Lá, eles se revezam em palestras para entusiastas, estudantes e cientistas novatos. 

Uma das atrações do Simpósio é uma exibição de pôsteres com um resumo de artigos científicos inéditos - que ainda não foram publicadas. Justamente lá que estava exposto o abstract de uma pesquisa da Academia de Ciências da Rússia que será o norte desse texto. Aqui está o resumo do estudo.

Rita Ostrosvkaya, Tatiana Gudasheva e outros cientistas desvendaram o que em, suas palavras, é o "mecanismo de ação principal do Noopept". A forma como o Noopept atua, segundo a conclusão do artigo, é extraordinária: algo que eu jamais encontrei em algum outro nootrópico. 

Os cientistas comprovaram que o Noopept aumenta os níveis de uma molécula que já existe naturalmente em cada neurônio seu: o fator 1 induzível pela hipóxia (HIF-1). A menos que você devore muito material de Biologia Molecular todos os dias, o nome "HIF-1" deve lhe parecer vazio. Contudo, essa única molécula tem uma importância imensa.

Portanto, está na hora de traduzir isso do neurologuês para o bom português e entender como o Noopept interage com o seu cérebro. Vamos entender a tremenda relevância que representa esse tal "aumento de HIF-1" proporcionado pelo Noopept.

O HIF-1 é um fator de transcrição
Interação entre a proteína de HIF-1 e o DNA: o fator de transcrição consegue modular a expressão de vários genes
A parte mais crucial: o HIF-1 é o que os biólogos chamam de fator de transcrição. Trata-se de uma molécula que regula a expressão de vários outros genes. Os fatores de transcrição determinam a sua expressão genética - o quanto os seus genes serão "lidos". Esses fatores trabalham ao sabor das condições do ambiente - em determinadas condições, precisam ter uma atividade maior. Em outras, ficam no banco de reserva.

Vou dar um exemplo bem simples que deixará o papel de um fator de transcrição bem mais claro para você. Pense numa pessoa de pele branca que se expõe muito ao sol. O famoso "bronzeado" ocorre porque há um aumento da produção de melanina, o pigmento que escurece a nossa pele. O X da questão é: como que a pele subitamente passa a produzir mais melanina? 

Fator de transcrição, em azul, e o DNA.
Animação: Stroma Studios
Ocorre que com o estímulo dos raios ultravioletas, aumenta-se a transcrição (e, no final das contas, a expressão) dos genes que são responsáveis pela produção de melanina. Nas suas células produtoras de melanina, existe um fator de transcrição que controla o quanto de melanina você irá expressar. Quanto maior o nível desses fatores de transcrição estáveis, mais esses genes envolvidos com a melanina serão transcritos (e, eventualmente, traduzidos e, assim, esses genes terão uma expressão maior). O resultado em termos de fenótipo é de que você terá muito mais melanina que antes.

Quando ocorre a exposição ao Sol, esses fatores ficam mais ativos. Os fatores de transcrição se ligam ao DNA em porções específicas - chamadas de gene. A partir do gene, proteínas serão produzidas, num processo chamado de síntese proteica. Em termos práticos: os fatores de transcrição conseguem aumentar a produção de melanina no limite máximo previsto em seu padrão genético. 

Veja que os fatores de transcrição são especialmente sensíveis às necessidades da célula. Nesse exemplo que eu te mostrei, foi o ataque dos raios ultravioletas que fizeram com que os níveis de determinado fator aumentasse. A partir daí, é como se a célula tivesse acionado um único interruptor, que desencadeia uma reação em cascata, levando a uma leitura maior de certos trechos do seu material genético. Os fatores de transcrição são moléculas-mestras. E sua atividade é meticulosamente controlada.

Seu cérebro é apaixonado por oxigênio...

Pois bem, agora que o papel de um fator de transcrição ficou mais claro, voltemos: o HIF-1 é um desses fatores. Ocorre que, nesse caso, não é a radiação ultravioleta que o estimula - mas, sim, a queda nos níveis de oxigenação das células. O HIF-1 auxilia na sobrevivência celular quando há pouco oxigênio disponível.

E não há célula que ama mais o oxigênio do que o neurônio. Para você ter uma ideia do quanto o oxigênio e o cérebro são como carne e unha, pense nisso: o cérebro é responsável por mais ou menos 2% do seu peso. Mas esse pequeno vampiro suga cerca de 20% de todo o oxigênio que viaja pelo seu sangue. Não é à toa que muitos nootrópicos atuam aumentando o fluxo sanguíneo em direção ao cérebro, por meio da vasodilatação.

O problema da história começa pelo fato de que, apesar da paixão doentia, o cérebro não faz "reservas" de oxigênio. Cabe ao sangue abastecê-lo continuamente. Mas quando há problemas no fornecimento e o seu cérebro não consegue o oxigênio que tanto precisa, voilà: esse órgão logo irá reclamar.

As hemácias devem ofertar oxigênio continuamente
para o tecido nervoso
No AVC, por exemplo, o fluxo de sangue ao cérebro é subitamente cortado. Caso a hipóxia - o nome técnico para a falta de oxigênio - se estenda por mais de 10 minutos, as sequelas costumam ser graves. O tecido nervoso atingido pela baixa oxigenação pode entrar em necrose e as funções associadas com a região do cérebro que ficou desabastecida podem ser irreversivelmente perdidas.

Outro grupo que sofre com a paixão do cérebro pelo oxigênio são os alpinistas de grandes montes. Ou os esquiadores que se aventuram em montanhas elevadas. Quanto maior a altura, menor será o oxigênio disponível na atmosfera.

E, de modo simplista, quanto menos oxigênio, menos cérebro. O mal-das-montanhas - que gera a hipóxia - causa efeitos opostos ao de qualquer nootrópico: dificuldade para a realização de cálculos, uma brain fog (confusão mental, que é como uma "ressaca" que dinamita a sua capacidade de concentração), além de problemas de memórias. Escaladores de grandes montanhas em geral voltam de suas aventuras com algum dano no cérebro.

Se você não está convencido da gravidade da hipóxia, então apenas considere um estudo conduzido pelo doutor Nicolás Fayed (1). Desde 1992 até 2005, Fayed e outros neurologistas realizaram ressonâncias magnéticas de escaladores de montes como o Everest e o Kilimanjaro. Fayed examinou 8 atletas amadores que escalaram a montanha mais alta da América: o Aconcágua, na Argentina. Esta fica a quase 7 mil metros de altitude.

Os resultados são impressionantes. Todos os escaladores tiveram atrofia no córtex cerebral - que é o "chefão" do seu cérebro, envolvido com as funções executivas, como concentração e planejamento. Numa entrevista à revista Outside, o autor desse estudo conta sobre um caso específico: "A esposa (de um dos escaladores) o pedia para comprar pão de forma numa loja. Ele ia, mas esquecia o que estava fazendo lá e voltava para a casa de mãos vazias".

... E o HIF-1 tem tudo a ver com isso
Em condições de hipóxia, o HIF-1 é capaz de ativar vários genes - entre ele, o da eritropoetina, o que gera aumento na produção de glóbulos vermelhos.
"HIF-1" é uma sigla para algo como fator de transcrição 1 induzido pela hipóxia (a baixa oxigenação). Portanto, o HIF-1 tem tudo a ver com o que estamos conversamos. Ele que é responsável pelos benefícios do chamado "período de aclimatação" durante a subida de grandes altitudes. Aqueles que fazem a escalada de modo mais lento são os que se dão melhor. O corpo consegue reagir. Depois de cerca de 15 dias, as células conseguem coordenar uma resposta à diminuição do oxigênio. E isso se dá pelo aumento do HIF-1.

HIF-1 também consegue aumentar a leitura de muitos genes, com o objetivo principal de regularizar a entrega de oxigênio aos tecidos do seu corpo. Em condições de hipóxia, o HIF-1 chega ao núcleo das células - o local onde fica guardado o DNA. Entre muitos efeitos, o HIF-1 praticamente inaugura uma fábrica de um hormônio chamado de eritropoetina: pode haver um aumento de até 10000% na expressão do gene para ela.

Não é à toa: a eritropoetina aumenta produção das células vermelhas do sangue - aquelas que carregam o oxigênio. Outro gene ativado pelo HIF-1 é o VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular), que estimula a criação de novos vasos sanguíneos. Essas modificações na nossa expressão genética compensam a baixa oxigenação.

Mas o HIF-1 faz muito mais que mexer com o sistema circulatório. Como você viu, a hipóxia também lesiona o cérebro. Isso também merece ser compensado - diretamente. Genes envolvidos com a neuroproteção devem ser ativados para contrabalancear a situação ambiental adversa - que está comprometendo as funções cognitivas. Por isso, o HIF-1 aumenta a expressão de genes que fazem o oposto da hipóxia: genes que reforçam as habilidades do cérebro.

O HIF-1 e os "genes da inteligência"
Além de promover a angiogênese (criação de novos vasos sanguíneos) no cérebro, o HIF-1 realiza modificações que impactam suas células cerebrais diretamente. Nos neurônios (e em outras células), o HIF-1 é capaz de otimizar a utilização de glicose - o nutriente mais importante para a produção de  energia nas suas células. Estudos demonstram que o HIF-1 aumenta a absorção de glicose pelas células (2). O HIF-1 é capaz de aumentar a disponibilidade de ATP intracelular (3).

Nosso ilustre HIF-1. Amigável, não?
Ainda: o HIF-1 também estimula a leitura do gene de uma enzima chamada de tirosina hidroxilase. Essa enzima é a responsável por converter o aminoácido tirosina em L-DOPA, que é um precursor direto da dopamina. Em miúdos: a ativação do gene da tirosina hidroxilase aumenta a síntese de dopamina, que é responsável por funções que vão desde a motivação até o foco e o raciocínio lógico. De fato, o HIF-1 consegue induzir um aumento na liberação de dopamina (4).

Os cientistas também mostraram que o HIF-1 modula a expressão de genes que possuem efeito antioxidante. Desse modo, ele é capaz de estimular as defesas naturais do cérebro contra o estresse oxidativo, protegendo os neurônios (4). Culturas de células que possuem uma alta expressão de HIF-1 conseguem se proteger de toxinas com maior eficiência que células normais (3).

A indução do HIF-1 é uma alternativa promissora no combate tanto do surgimento quanto da progressão rápida de doenças neurodegenerativas (inclusive o Alzheimer), como veremos mais adiante (3).

Como veremos adiante, o HIF-1 também é capaz de, aparentemente, aumentar a produção de BDNF (12), uma neurotrofina que está envolvida com a capacidade de aprender e de formar memórias de longo prazo. O HIF-1 aumenta também os níveis de receptores de BDNF no cérebro (13).

Por enquanto, eu friso que todos esses benefícios neuroprotetores derivam do aumento da expressão dos genes que são alvos do HIF-1. Segundo os cientistas, as mudanças na expressão gênica reguladas pelo HIF-1 se estendem para mais de 100 genes. Pense nisso: quando você "liga" o HIF-1 numa tomada, mais de 100 lâmpadas irão se acender como consequência.

Por regular tantos genes, a lista de atividades metabólicas que essa única molécula consegue influenciar é longa: o HIF-1 é capaz de atuar como um antioxidante, aumentar a oxigenação do sangue, promover a criação de novos vasos sanguíneos, otimizar a oferta de glicose às células, potencializar a produção de energia intracelular, regular a homeostase do ferro, ativar a síntese de dopamina, ofertar maior proteção aos neurônios e bloquear as vias biomoleculares que levam à morte celular (2) (3).

O HIF-1 causa ganhos permanentes* na memória de ratos saudáveis
(*Sim, eu disse permanentes).




Certo: o aumento da expressão de HIF-1 parece ser uma excelente terapia para pacientes de doenças neurodegenerativas. Mas o que dizer de pessoas saudáveis - sem qualquer problema cognitivo? Por incrível que pareça (já que essa não costuma ser a norma), os cientistas também estão investigando isso.

Pelo menos, a comunidade científica já avaliou o uso de um indutor do HIF-1 em ratos saudáveis. E dada a nossa proximidade genética, o que acontece no cérebro dos roedores tem valor preditivo para nós. Em um estudo de novembro de 2010, cientistas administraram uma droga chamada de FG-4497 para ratos (5). Importante: essa droga exerce o aumento na estabilidade do HIF-1 por um mecanismo farmacológico idêntico do Noopept.

Mais que promissores, eu diria que os resultados desse estudo são impressionantes. Verificou-se que o aumento do HIF-1 causa uma melhora permanente na memória de ratos saudáveis. Você leu bem: uma melhora duradoura na capacidade de aprendizado.

Alguns ratos do estudo receberam FG-4497 dia sim, dia não. Outros receberam, nas mesmas dosagens, um placebo. Uma semana depois do final do tratamento, os roedores que receberam FG-4497 tiveram um aumento no número de glóbulos vermelhos (as células que carregam o oxigênio no sangue). Como vimos anteriormente, é um clássico efeito da estimulação da eritropoetina, um dos genes que o HIF-1 aumenta. O número desses glóbulos vermelhos voltaram ao normal depois de 3 a 4 semanas do fim do tratamento.

Imagem das dependências da Fibrogen, que está desenvolvendo o FG-4497. A droga, que aumenta o HIF-1, poderia ser usada para tratar desde a anemia até doenças neurodegenerativas
Agora vamos para a cereja do bolo: os testes que analisaram a capacidade de memorização desses ratos, através do aprendizado associativo. Após 1 semana depois do fim do tratamento, os dois grupos de ratos tinham desempenhos idênticos nos testes. Mas isso mudou.

Após as semanas 3 e 4, os ratos que haviam recebido a droga experimental capaz de aumentar o HIF-1 obtiveram resultados superiores nos testes de memória, quando comparados  com o grupo controle. Eles haviam tido um desempenho melhor nos testes de aprendizado associativo - que é um modelo para analisar a formação de memórias e as funções do hipocampo.

A conclusão dos autores do estudo foi de que aquela droga experimental, quando aplicada durante três semanas, era capaz de otimizar as funções do hipocampo, parte do cérebro envolvida principalmente com a memória. O que é ainda mais curioso: a intensificação da capacidade de aprendizado vinha de modo "atrasado": só 3 semanas depois do final da terapia. Contudo, esses ganhos em memorização foram descritos como "permanentes". E tudo isso em ratos saudáveis.

Eritropoetina: um hormônio "nootrópico"
A suspeita dos autores é de que a ativação do gene da eritropoetina seja o "culpado" por esses ganhos de cognição nos ratos. E, de fato, a eritropoetina é um nootrópico e tanto - pelo menos em pacientes com a doença bipolar. É comum que esses pacientes apresentem problemas cognitivos - algo que a eritropoetina é capaz de resolver.

Em estudos com pacientes bipolares que receberam a eritropoetina, os resultados são igualmente entusiasmantes. Eles tiveram um aumento no tamanho do hipocampo esquerdo e maior neuroplasticidade (6). Também notou-se, nos pacientes bipolares que receberam a eritropoetina, aumento na memória verbal, capacidade de focar e nas habilidades executivas, como planejamento. Eles também conseguiam ser mais velozes no processamento de informações complexas (7).

A restauração da capacidade intelectual dos pacientes com doença bipolar se manteve mesmo depois que os níveis de glóbulos vermelhos no sangue foram normalizados. E o mesmo aconteceu no estudo dos ratos que receberam o FG-4497. Esses ratos só tiveram ganhos na memória após 3 semanas do fim do tratamento - quando seus níveis de glóbulos vermelhos estavam normais.

Então, o FG-4497 seria um excelente nootrópico? Talvez - mas trata-se de uma droga experimental. Ainda está nas fases iniciais de ensaios clínicos. Mas o Noopept - que atua pelos mesmos mecanismos que o FG-4497 - é comercializado sem receita em farmácias russas.

Mas esse não é o final da história. Ainda é preciso entender como o Noopept é capaz de enganar seu corpo, induzindo-o a aumentar os níveis de HIF-1. E os possíveis malefícios desse aumento, também.

Entenda como o Noopept aumenta o HIF-1
Comecemos pelo mais óbvio. O nome do HIF-1, em bom português, é fator induzido pela hipóxia. Isso nos dá uma pista: o corpo consegue induzir esse fator de transcrição apenas no momento certo - a hipóxia, um estado de baixa oxigenação dos tecidos.

Para essa nossa conversa sobre o Noopept, é importante entender como que o corpo consegue "ligar" o HIF-1 no momento certo. O mecanismo é extremamente sofisticado e inteligente. Vou resumir essa "indução" do fator abaixo.

A destruição do HIF-1
Eu sei que a imagem não é uma das mais simpáticas, mas veja lá: o HIF-1 (em azul), em condições de normóxia - isto é, oxigenação normal - é destruído pela prolil hidroxilase (em marrom). Observe que a prolil hidroxilase depende de ferro e de oxigênio para funcionar.

Em hipóxia, porém, o HIF-1 não é degradado, segue para o núcleo, se junta com o HIF-1 beta e, então, coordena a transcrição de vários genes.
Todos nós temos HIF-1 (ainda bem!). Produzimos HIF-1 o tempo todo. O problema é que, em condições normais, ele é continuamente desmontado e perde sua função. E esse trabalho de degradação do HIF-1 é feito continuamente por enzimas chamadas de prolil hidroxilases.

Ocorre que as prolil hidroxilases dependem de oxigênio para funcionar. Você já deve saber o final dessa história. Em altas altitudes ou em casos de anemias, o sangue leva pouco oxigênio para as células. Então, as prolil hidroxilases no interior dessas células, recebendo pouco oxigênio, não mantém a mesma atividade que tinham antes. Resultado: mais HIF-1 se acumula no citoplasma celular.

É como se, na falta de oxigênio, esse nutriente fundamental para a sobrevivência e a atividade celular, um alerta rapidamente disparasse. É sua célula sinalizando: "está na hora de arregimentar um aparato de defesa contra a hipóxia". Então, a célula inibe a ação das enzimas prolil hidroxilases, o que imediatamente resulta numa estabilização do HIF-1.

Daí, ele irá chegar ao núcleo das células. Ao interagir com o DNA, o HIF-1 irá coordenar adaptações metabólicas que combatem os prejuízos da hipóxia. Como vimos, aumenta-se a transcrição de genes, outrora um pouco "adormecidos", que realizam a defesa contra a situação adversa de baixa oxigenação.

Como a hipóxia causa, no cérebro, uma perda das funções cognitivas, o HIF-1 age no sentido oposto: ele tenta compensar, ativando "genes da inteligência". A "intenção" da nossa engenharia biomolecular é orquestrar uma resposta biológica capaz de restaurar as funções cognitivas. E o maestro é o HIF-1.

O Noopept engana o seu cérebro
FotoJoão Vitor S. Cindio
Se há oxigênio suficiente - uma situação de normóxia - as enzimas prolil hidroxilases destroem boa parte do nosso HIF-1. Mas e se aumentássemos o HIF-1 em condições de normóxia - isto é, em oxigenação normal? É o que o Noopept - curiosamente faz, do mesmo modo que a droga experimental FG-4497, que vimos há pouco.

O próprio Noopept e um dos seus metabólitos, a fenilacetilprolina é capaz de se ligar ao sítio ativo da enzima responsável pela degradação do HIF-1. Com essa ligação, a enzima fica inibida - não consegue mais funcionar. E, com isso, o HIF-1 pode se acumular e se dirigir ao núcleo, onde realiza suas funções.

Esse mecanismo de ação não poderia ser mais curioso. O que está sendo feito aqui é burlar a ordem natural das coisas. Em condições de oxigenação normal, o HIF-1 deve ser quebrado - e não estabilizado.

No entanto, com o uso do Noopept e de drogas que inibem as prolil hidroxilases, as células fazem o contrário. Elas são estimuladas a ativar o seu "survivor mode", o que inclui a expressão dos genes anti-hipóxicos. E também os genes que combatem uma queda (que não existe) nas capacidades cognitivas. Então, o resultado seria um aumento da inteligência?

Ao que leva a crer o estudo realizado com a FG-4497, sim. Os ratos saudáveis que receberam essa droga experimental tiveram um aumento da memória - que só veio após muito tempo, mas foi duradouro. Algo semelhante ocorre com o Noopept.

O Noopept mantém seu cérebro jovem - e plástico
Por meio do BDNF, o Noopept pode tornar o seu cérebro mais apto ao aprendizado - com maior facilidade para formar e recuperar memórias

Mesmo em ratos que receberam uma dose única de Noopept, ocorre um aumento no hipocampo de neurotrofinas BDNF e NGF (8) - que são associadas com a habilidade de aprendizado. Esse aumento só surgiu após 28 dias depois da dose única. E os ratos que receberam Noopept diariamente por 28 dias tiveram uma melhora ainda mais notável nos níveis de BDNF e NGF - o que mostra que o Noopept tem benefícios em longo prazo e que não provoca tolerância.

O BDNF, além de atuar na neuroproteção, é como uma ancoragem para a persistência das memórias. Pense nele como uma possível rota cerebral para uma "memória de elefante". É o BDNF o responsável pela persistência e armazenamento dos aprendizados. Ele tem um papel fundamental na LTP. Sem o BDNF, o cérebro perde a capacidade de guardar novas informações (9).

Quando o seu cérebro recebe novas informações ou passa por uma experiência diferente, ele se transforma. Literalmente: as conexões entre os neurônios fazem com que seu cérebro mude. Quando os cientistas inibem a expressão dos genes para o BDNF no hipocampo dos ratos, há uma deficiência na formação das memórias (10). É como se o cérebro se tornasse rígido como uma panela de aço inox. Sem plasticidade, sem novos aprendizados.

O fato de o Noopept estimular o BDNF - o que muito provavelmente se dá por meio do HIF-1 - é um mecanismo de ação único e incrível. Através desse aumento de BDNF, o Noopept pode dar mais músculos para as conexões que as suas células cerebrais fazem. A partir disso, informações ficam mais bem codificados e armazenados - as lembranças são recuperadas muito mais rapidamente e se tornam mais precisas.

A interação entre o HIF-1 e o BDNF
Uso de M30 (10-6 mol) é capaz de causar um aumento significativo na expressão de genes para o BDNF
Tudo leva a crer que esse aumento de BDNF do Noopept se dá por meio do HIF-1. Pelo menos três estudos independentes chegaram à mesma hipótese. Em janeiro de 2014, lançaram a hipótese de que a hipóxia aumenta a produção e sinalização do BDNF por meio do HIF-1 (11). Isso também ocorreu em 2013, num outro estudo (16). Em 2012, já havia sido notado de que drogas experimentais capazes de aumentar o HIF-1 - como o M30  e HLA20 - também causavam um aumento na expressão de BDNF (12). O Noopept pode muito bem ser a peça do quebra-cabeça que faltava para alimentar essa teoria.

O BDNF favorece a plasticidade sináptica
Outro aspecto interessante que é discutido em alguns fóruns americanos: o aumento de BDNF poderia causar uma espécie de efeito rebote no cérebro de quem faz uso do Noopept. Como diz a teoria, o seu cérebro se tornaria menos sensível aos efeitos do BDNF, ao notar que a neurotrofina está em excesso. Um mecanismo especulado para essa dessensibilização seria algo assim: seu cérebro começaria a produzir menos e menos receptores para o BDNF em resposta ao aumento de produção.

Essas teorias parecerem razoáveis, pois o cérebro sempre busca um "equilíbrio". Tome muitas drogas dopaminérgicas e, então, seu cérebro irá ficar menos sensível à dopamina em longo prazo. Mas acontece que os fatos são outros.  Ao contrário do que se poderia esperar, ao se fazer uso do Noopept por muitos dias, não ocorre a negação dos efeitos neurotróficos do BDNF - mas, sim, uma potencialização dos mesmos (8). A resposta dessa contradição pode estar no HIF-1.

Já foi comprovado que o HIF-1 estimula a expressão de um gene que é um receptor de BDNF. Esse é o gene para a proteína TrkB (13). Tal receptor de BDNF é capaz de mediar a neuroplasticidade, auxiliando na formação e na preservação das conexões entre os neurônios. Essa é uma rota possível para a otimização da memória. E é justamente o que o aumento de HIF-1 faz em ratos saudáveis. Por tabela, é o mesmo que o Noopept faz.

O que o HIF-1 tem a ver com câncer
Tumor sendo penetrado por pequenos vasos sanguíneos. As células cancerosas necessitam ser abastecidas por oxigênio, glicose e outros nutrientes. Para isso, é necessário estimular vários genes - o que é feito pelo HIF-1.
Mas será possível brincar com a natureza dessa forma e sair totalmente ileso? O Noopept, de acordo com o mais recente estudo divulgado sobre ele, faz algo fantástico: engana o corpo. A partir de uma inibição das enzimas que degradam o HIF-1, esse fator de transcrição começa a se acumular e a agir ativando certos genes que poderiam nos deixar mais "inteligentes". É como se tivéssemos ativado quimicamente nosso "modo de sobrevivência/proteção" e, no pacote, ganhássemos um metabolismo que favorecesse a cognição.

A partir do HIF-1, escalamos o nosso exército de reserva envolvido com a regeneração, a proteção do cérebro, otimização da produção de energia (ATP) e o aumento das funções cognitivas. Mesmo que o cérebro não esteja sendo lesionado pela falta de oxigênio - que é a situação natural de ativação do HIF-1. Apesar desse mecanismo de ação "malandro", há muito espaço para especular malefícios ao aumentarmos a expressão dos genes ligados ao HIF-1.

E um deles tem a ver com o câncer. Numa massa tumoral onde as células estão crescendo num ritmo super acelerado, as demandas metabólicas logo aumentam. Chega a um ponto em que o oxigênio que atinge essas células se tornam insuficientes para atender esse ritmo de reprodução. E, daí, genes relacionados à angiogênese - a formação de novos sanguíneos - são subitamente "ligados". E eu falo do VEGF - o gene relacionado com a angiogênese que é um dos ativados pelo HIF-1 (1).

Muitos genes que são "lidos" pelo HIF-1 são expressos em níveis maiores em tecidos cancerosos do que em tecidos normais - particularmente o VEGF. A ativação do HIF-1 é uma característica comum em muitos tumores - e é mais pronunciada em tumores agressivos. Alguns autores defendem que o aumento de HIF-1, em um paciente com câncer, pode ser um fator preditivo para um mau prognóstico. O HIF-1 também está implicado na metástase (1).

Quanto mais vascularizado for um tumor, mais ele consegue
crescer. Um dos "growth factors" que estimula o seu
crescimento é o VEGF, cuja produção é regulada pelo
HIF-1.
O que temos portanto é que o Noopept é um excelente nootrópico assim como é um excelente cancerígeno? Não é bem isso. Nós sabemos que o HIF-1 não é um carcinogênico, isto é, não estimula a criação de tumores. No entanto, ele parece ser fundamental para a angiogênese e o crescimento de tumores que já existem. É ele que "alimenta" todas as células - e, por tabela, alimenta tumores.

Os estudos genéticos falham em oferecer um modelo de como isso acontece. No entanto, já foi demonstrado que ratos que não possuem o gene para HIF-1 exibem um crescimento mais lento de tumores e que esses tumores apresentam também menos metástases (1). Isso é previsível: o HIF-1 favorece o crescimento e sobrevivência das células. Qualquer agente que faça isso também irá favorecer o crescimento de células cancerígenas pré-existentes.

Algo para se ter em mente é que toda pessoas tem células de câncer no corpo. Nós as produzimos - e as matamos - naturalmente o tempo todo. Doses pequenas e periódicas de Noopept são usadas há anos na Rússia e nenhum estudo epidemiológico jamais mostrou esse uso com o aumento dos casos de câncer.

Da mesma forma, a sentença "oxigênio favorece o crescimento de tumores" está tecnicamente correta. Qualquer tumor precisará de oxigênio para crescer. Mas parar de respirar simplesmente não é uma boa forma de se prevenir do câncer.

Por fim, uma excelente analogia são os antioxidantes - como a vitamina E e o selênio. Os antioxidantes são poderosos para conter o avanço de radicais livres. Ao conter o estresse oxidativo, os antioxidantes garantem a sobrevivência celular. E também pode impedir que a célula se torne cancerosa. Isso porque os radicais livres podem danificar o seu DNA - e suspeita-se que esse é um dos mecanismos para o surgimento do câncer.

Então, antioxidantes são bons, certo? Não é bem assim. Porque os antioxidantes também fazem sua mágica em células que já são cancerosas, também. Os antioxidantes podem impulsionar o crescimento de tumores pré-existentes. Ao garantir mais chances de sobrevivência, os antioxidantes também seriam um grande benefício para células cancerosas. Para saber mais, leia o artigo na Scientific American.

CONCLUSÕES

O HIF-1 é uma faca de dois gumes
O HIF-1 é um interruptor que pode ligar e desligar genes. Podemos, quimicamente, manipular a nossa expressão gênica. E os cientistas se dividem em tanto inibir quanto estimular os genes envolvidos com o HIF-1.
O fator de transcrição que foi um dos personagens principais desse artigo, o HIF-1, está na sua infância quando se fala em avanços científicos. Nós passamos a conhecê-lo em 1992 - e, desde então, houve cada vez mais e mais pesquisas a seu respeito. Também pudera: ele tem um papel central na fisiologia humana - coordenando a resposta do corpo inteiro contra a baixa oxigenação. E também contribuindo para o crescimento de tumores.

E por isso mesmo, o HIF-1 é um uma molécula que é um alvo atrativo e promissor para a indústria farmacêutica. E isso vai por dois lados.

Como genes que são regulados pelo HIF-1 "nutrem" tumores, já são testadas drogas que tentam freá-lo (seja pela menor síntese de HIF-1 ou intervindo no processo pelo qual o HIF-1 ativa certos genes no DNA).

Ao mesmo tempo, certas pesquisas vão justamente no sentido oposto. Os cientistas consideram o papel neuroprotetor do HIF-1 em resposta a condições hipóxicas, vários compostos farmacológicos buscam ativar o HIF-1. Inibidores das prolil hidroxilases surgiram de vários laboratórios científicos - e alguns estão em fases de testes clínicos.

Tanto investimento não é à toa. Eles podem muito bem ser, em breve, uma nova geração de drogas para tratar uma miríade de problemas que perpassam a Neurologia e a Psiquiatria. Os inibidores das prolil hidroxilases, que conseguem aumentar o HIF-1, constituem uma estratégia terapêutica promissora no reparo das sequelas do AVC (14), no tratamento da anemia (15) e de várias doenças neurodegenerativas, como o mal de Parkinson, mal de Alzheimer, a doença de Huntington e a esclerose lateral amiotrófica (3).

Atualmente, há uma verdadeira corrida entre vários laboratórios para o lançamento de seus respectivos inibidores de prolil hidroxilase. Enquanto eu investigava sobre os efeitos do HIF-1, me deparei com um grande leque de fármacos experimentais que buscam aumentar os níveis desse fator de transcrição. O volume de estudos acerca de fármacos como esses explodiu de dez anos para cá.

Ainda temos muito a descobrir - e discutir

A descoberta divulgada neste setembro de que o Noopept "inibe a prolil hidroxilase de modo próximo a de inibidores tradicionais" é tão significativa quanto foi pouco divulgada. Fármacos que estimulam o HIF-1 seriam as "drogas do futuro". Acontece que, agora, sabemos que, de droga do futuro, eles não tem nada. O Noopept foi patenteado em 1992 - no mesmo ano em que os cientistas descobriram o HIF-1. E é utilizado na Rússia e em países vizinhos até hoje.

O preto no branco diz que "através da estimulação do HIF-1, é possível explicar o amplo espectro de efeitos neuroquímicos e farmacológicos do Noopept (...)". Os autores, lembro, ainda declaram: "o estudo sugere que essa estimulação ao HIF-1 é o mecanismo de ação primário do Noopept". A droga do futuro nada mais é que um nootrópico inventado na Rússia nos anos 90.

Dizem que a ciência nunca responde uma pergunta sem criar outras dez. E, de fato, muitas questões emergem diante do que vimos. Algumas questões que surgem:
  • Considerando que o cérebro sempre busca o equilíbrio, será mesmo que um grande aumento da expressão de BDNF é positiva em longo prazo? 
  • O Noopept interage com tumores? Se sim, até que ponto?
  • Se o Noopept estimula o HIF-1 e, por tabela, a eritropoetina, por que na bula russa é dito que o Noopept não interfere com "parâmetros hematológicos"?
  • O mecanismo de ação proposto nos anos 90 - de que o Noopept também atua através do neuropeptídeo cicloprolilglicina - ainda é plausível?
Há muitas controvérsias sobre o assunto. Há especulação em demasiado, mas uma deficiência em fatos concretos. Nem mesmo o estudo completo foi divulgado em inglês - somente o resumo.  No meu artigo, eu peguei a pilha de tijolos que eu tinha em minha frente - e as arrumei da forma que considerei mais coerente. No entanto, eu reconheço que posso não ter construído uma casa sólida. O debate, portanto, está em aberto.

De qualquer forma, uma coisa é inegável: essa descoberta muda tudo aquilo que sabíamos sobre o Noopept.

PS:

1. Os autores notaram que o piracetam não causa aumentos no HIF-1
2. Quem deseja importar o Noopept deve, primeiro, receber o aval de um médico de confiança (preferencialmente, um neurologista). É possível que o seu médico precise pesquisar sobre o fármaco - já que ele não é usado no Brasil
3. É possível organizar grupos no fórum Nootrópicos Brasil. No mesmo fórum, é possível discutir sobre a qualidade de fornecedores de Noopept.

Conheça o e-book "Turbine seu Cérebro"

No meu e-book "Turbine Seu Cérebro", eu discuto a fundo sobre como extrair o máximo do piracetam. Explico em que situações, numa pessoa saudável, o piracetam pode ser útil - e quais são as formas de maximizá-lo.

Mas, além disso, você irá conhecer também sobre outros nootrópicos - vários fármacos, acessíveis, que são capazes de promover efeitos notáveis na memória, concentração, motivação e na produtividade. O "Turbine Seu Cérebro" é justamente sobre o aumenta da capacidade do seu cérebro. Clique aqui e aprenda!

TEXTO: Matheus Pereira
EDIÇÃO DE IMAGENS: Thauan Mendes

34 comentários:

  1. Alguem ja comprou na New Star Nootropics saberia me responder se o envio "1st Class or Priority Mail International" gera um código de rastreamento ?

    https://newstarnootropics.com/noopept

    Obrigado.

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  2. Muito bom,parabéns pela excelente publicação!

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  3. Gostei muito Parabéns Matheus super indico seu livro, comprei a adorei uma leitura muito eficiente e gostosa.

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    1. Lua, é uma satisfação receber seu comentário. Bom saber que você apreciou a leitura.

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  4. Comprimidos de que dosagem você me indicaria pra ter o efeito ótimo do remédio?E quantos por dia(dosagem diária )e tomando tudo de uma vez ou dividindo em doses? Comprar com o João Vitor S. Cindio. é seguro mesmo ?

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    1. Júlio, eu não posso prescrever qualquer remédio. Busque um profissional. Para ajudá-lo, posso traduzir um trecho da bula russa do Noopept. Segue uma tradução aproximada:

      "O tratamento começa com a aplicação da droga numa dosagem de 20 mg: 10 mg de manhã e 10 mg durante a tarde. (...). Se necessário, aumentar a dosagem para 30 mg por dia (...), distribuídas em três doses durante o dia. Não tomar a droga após as 18 horas. Um ciclo de tratamento é de 1,5-3 meses. O ciclo pode ser repetido após 1 mês de férias medicamentosas".

      Quanto às compras com ele, pessoalmente, tive uma boa experiência. Ele foi atencioso e o produto chegou normalmente. Há outras possibilidades de importação, contudo.

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  5. Putz... Agora já comprei.

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    1. onde você conseguiu comprar? Estou tentando a dias e não acho.

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    2. onde você conseguiu comprar? Estou tentando a dias e não acho.

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  6. Poderíamos concluir então que o uso do noopept não é seguro, mesmo com o aval médico. Pq um tumor pode nascer a qualquer momento, e se vc está tomando o noopept a longo prazo, poderá estar "alimentando" um tumor que não existia quando foi ao médico.

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    1. Não é tão simples assim. Mais tarde, descobri que um fitoterápico conhecido no mundo dos nootrópicos, a Rhodiola rosea, tem um mecanismo semelhante ao do Noopept.

      Um dos muitos componentes bioativos da Rhodiola é uma substância chamada de salidrosídeo. Essa substância é capaz de elevar os níveis de HIF-1 e sua translocação ao núcleo. Em paralelo, um resultado disso é o aumento do VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular), implicado com o câncer. É por isso que o salidrosídeo (e a Rhodiola, por tabela) combatem a hipóxia. Veja aqui: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19326475

      Outro estudo notou que o salidrosídeo é capaz de aumentar tanto os níveis de HIF-1 quanto os de eritropoetina (um dos genes regulados pelo fator de transcrição): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22309741.

      Então, o salidrosídeo alimentar cânceres, certo? Não. Pelo contrário! Num estudo, o salidrosídeo, presente na Rhodiola rosea, foi purificado. Verificou-se os seus efeitos na proliferação de várias linhagens de células cancerosas de diferentes tecidos. Os resultados mostraram que o salidrosídeo inibiu o crescimento de várias linhagens de câncer de maneira dose e tempo-dependente. O resumo dsse estudo pode ser conferido aqui: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20309622

      Outros resultados semelhantes do efeito anti-câncer do salidrosídeo, um estimulante do HIF-1 já foram publicados. Por exemplo:
      1) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24944685
      2) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25755753
      3) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25814002
      4) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24573250 (que considera o salidrosídeo como "uma potente droga anti-tumores").
      5) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18683537 (que mostrou que o salidrosídeo teve um forte efeito anti-neovascular (formação de novos vasos sanguíneos, o que parece contraditório com o bem documentado aumento dos níveis de VEGF).
      6) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21520297

      A questão não é tão simples assim.

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  7. E o pramiracetam? Faça uma abordagem sobre ele, por favor.

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    1. Irei fazer, ainda em dezembro, um post sobre os racetams.

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  8. Como se deve usar o noopepet , tem que fazê um ciclo?

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  9. Como se deve usar o noopepet , tem que fazê um ciclo?

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    1. Gustavo, a dosagem do Noopept (bem como o seu uso) deve ser validado com um profissional. Posso apenas fazer uma tradução aproximada da bula russa, que diz:

      "O tratamento começa com a aplicação da droga numa dosagem de 20 mg: 10 mg de manhã e 10 mg durante a tarde. (...). Se necessário, aumentar a dosagem para 30 mg por dia (...), distribuídas em três doses durante o dia. Não tomar a droga após as 18 horas. Um ciclo de tratamento é de 1,5-3 meses. O ciclo pode ser repetido após 1 mês de férias medicamentosas".

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  11. Putz, seu blog é um daqueles que nós descobrimos na internet da noite para o dia e nos pegamos lendo DO PRIMEIRO AO ÚLTIMO post, sem parar! É um daqueles que você pensa: "porra! como não conhecia esse blog antes!?" É do tipo que já vai para os favoritos, na barra principal!

    A evolução dos dados e conteúdos científicos (de qualidade, diga-se de passagem!) que você vem trazendo para nós, artigo após artigo, é sensacional!

    Parabéns pelo blog e obrigado por compartilhar tanta informação de qualidade!
    Saudações de um leitor de Brasília! No aguardo de novas postagens!

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    1. Guilherme Paiva, sei que eu estou atrasado em dez dias na minha resposta. Mas eu não poderia ter ficado mais feliz ao ler o seu comentário. Suas palavras engrandecem o meu trabalho aqui no blog. Contribuo com o pouco que eu sei, mas me dedicando ao máximo para divulgar informações.

      Eu estou feliz em ver a sua empolgação com o blog - e, mais uma vez, sinto-me agradecido pelas suas palavras.

      Um abraço!

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  12. Ajuda ajuda ... Ontem tomei noopept em volta das 18:00 , passou umas 2 hrs e não aguentei de dor de cabeça muita dor de cabeça cheguei a vomitar de dor , oque devo fazer injeri colina ?? Quanto ??? Pfv ajuda grato desde já

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    1. Gustavo Machado, você não deve usar qualquer fármaco ou suplemento sem aconselhamento médico (e eu não sou um médico!). Tenha bom senso de interromper o uso.

      O valor diário recomendado de colina é de 550 mg por dia - e talvez seja um pouco maior em quem enfrenta atividades intelectuais intensas. Tanto o excesso quanto a carência de colina podem causar dores de cabeça.

      O Noopept também parece facilitar a transmissão glutamatérgica. O glutamato é um neurotransmissor excitatório e, em excesso, pode causar dores de cabeça. O magnésio - um mineral - ajuda a evitar excessos na transmissão de glutamato.

      Essas são apenas algumas hipóteses - totalmente leigas - para explicar dores de cabeça causadas pelo Noopept / ingesta de colina. Apenas um médico tem a competência para indicar o que fazer.

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  13. matheu pereira, ta de parabens pelo blog adore!!!
    mais entrei no newstarnootropics e nao consigo finalizar a compra, aparece a mesma menssagem (We experienced a problem processing your payment.
    Does the billing address match the one on file with your bank?
    Please check the expiration date and the 3 digit code on the back of your card and try again.

    Technical details: This transaction has been declined. Please contact your card issuing bank for more information (Response Reason Code: 2)
    ja tentei com tres cartes e todos estao fucionando normalmente, oqe eu faço

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  14. eu posso usar noopept com a ritalina, prejudicaria o efeito do noopept?

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  15. Com todo respeito tenho duas palavras a respeito desse e dos outros posts:Do caralho! Parabéns e obrigado por compartilhar tanto conhecimento da mais alta qualidade e ainda por cima gratuitamente.
    Continue! Mais um "fã" você já tem!
    Futuramente irei dar uma olhada no e-book

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  16. O noopept em pó é pra ser tomado sublingual ou dissolvido? Devo tomar a colina junto com a dose de noopept ou dose única ao dia? ( que me falaram que é de 1g)
    Sei que vc não é médico, mas tá melhor que muitos por aí!!! Ajuda aí, matheus!!

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  17. Estou com o noopept em pó aqui mas não sei como dosar as 30mg. Poderia me dar uma dica? Tenho uma balança aqui mas ela não consegue calcular 30 mg.
    Como vcs fazem? Estou com medo de usar além da dose!!

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  18. Estou com o noopept em pó aqui mas não sei como dosar as 30mg. Poderia me dar uma dica? Tenho uma balança aqui mas ela não consegue calcular 30 mg.
    Como vcs fazem? Estou com medo de usar além da dose!!

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    1. Eu tomo meia colher de café (aquela menorzinha)

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    2. Meia colher de café é muiiito. 10mg por dose que é o recomendado, é do tanto de uma pedrinha de sal grosso mais ou menos. Quando comprei veio um medidor, e é espaço pra um caroço de uva.

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  19. Estou tomando Noopept há aproximadamente 1 mês. O único efeito foi uma leve irritação debaixo da língua, pois o pó é ingerido via sublingual. Nada mais. Decepção. E dizem que é mais potente que o piracetam. Não entendo como, pois com o piracetam eu sentia os efeitos, mesmo que sutis.

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  20. Boa tarde Matheus!

    Primeiro queria parabeniza-lo pelo trabalho que faz no Blog, muita informação de qualidade sobre o assunto!

    Em segundo gostaría de comentar o trecho do texto em que você diz "oxigênio favorece o crescimento de tumores" está tecnicamente correta. Qualquer tumor precisará de oxigênio para crescer."

    Já ouvi dizer qur o oxigênio e para o câncer o que a luz e para o vampiro, existem protocolos de tratamentos para câncer com oxigênio se não estou enganado, o que me parece controverso, esta teoria seria discutivel ?

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