quinta-feira, 27 de julho de 2017

Os relatos impressionantes do uso do fluoromodafinil


Já falei sobre o fluoromodafinil aqui. É uma versão marombada do modafinil. O fluoromodafinil tem composição química similar, exceto pela adição de dois átomos de flúor. Isso faz toda a diferença: torna o modafinil mais seletivo para seus alvos farmacológicos. Assim, a droga exerce efeitos bem mais intensos. 

Os primeiros testes em animais demonstram a capacidade do fluoromodafinil em aumentar a motivação e reduzir a impulsividade. Roedores se tornam mais "determinados" e "empenhados" em testes comportamentais sob uso do fluoromodafinil. A droga está sendo investigada para o TDAH e para o Alzheimer - os ensaios em humanos só começaram.

segunda-feira, 24 de julho de 2017

Como aumentar os níveis de dopamina

ATENÇÃO: Não se automedique. Consulte um médico antes de utilizar qualquer suplemento ou medicamento.


A dopamina é o combustível que alimenta o nosso lobo frontal, o centro cerebral da concentração. O lobo frontal é o "chefão" do seu cérebro: ele permite bloquear as distrações externas e garante que você esteja focado e produtivo. Isso se os seus níveis de dopamina estiverem ótimos...

E, mais que isso, a dopamina governa o quão árduo você está disposto a trabalhar para atingir um objetivo. A dopamina nos confere ânimo e motivação para conquistar metas. Pouca dopamina significa preguiça, falta de vontade. E mais dopamina é produtividade avassaladora e energia arrebatadora.

Recomendo fortemente que você dê uma lida no meu post sobre dopamina para entender melhor sobre as funções e as glórias desse neurotransmissor (e dos perigos do seu excesso). Basta clicar aqui. Hoje, o assunto é outro: você vai conhecer, sem muitas delongas (por falta de tempo do autor que te escreve), alguns dos nootrópicos que permitem aumentar a concentração de dopamina no cérebro.

segunda-feira, 10 de julho de 2017

Fenilpiracetam: o segredo soviético para a inteligência (parte 2)

Desvende como a molécula da inteligência age no cérebro


Os irmãos (quase) gêmeos: R-fenilpiracetam e S-fenilpiracetam
A história do fenilpiracetam ganhou um novo e instigante capítulo quando, a partir de 2010, cientistas começaram a analisar a atividade individual de cada um dos seus dois enantiômeros. Enanti, o que? Ok, eu tentarei me esforçar para explicar um conceito dos tempos de Química Orgânica do Ensino Médio que, na época, custei a entender. Fiquem comigo.

Estrutura dos dois enantiômeros do fenilpiracetam
Uma analogia: pense no fenilpiracetam como seus pés. Sim, seus pés: o seu pé direito é a imagem de espelho do seu pé esquerdo. Mas apesar dos dois parecerem "iguais", você não calça o tênis direito no seu pé esquerdo e vice-versa (espero que não). Para o fenilpiracetam, a lógica é a mesma: ele pode ter uma configuração espacial, em que o grupo fenil é representado para frente do plano (enantiômero R, acima) e outra em que este mesmo radical é representado para trás do plano (enantiômero S, acima).

Nos dois casos, a molécula continua sendo a a mesma. Temos o mesmo número de átomos, fazendo as mesmas ligações entre si. O que muda apenas é a orientação espacial desses átomos. Em 300 mg de fenilpiracetam, 150 mg são de R-fenilpiracetam. Outros 150 mg vem do enantiômero S-fenilpiracetam. Tá, mas por que isso é importante? Uma orientação espacial de átomos diferentes já é suficiente para mudar a a atividade biológica da molécula.

Veja lá: o melhor exemplo para ilustrar é a talidomida, droga usada por volta dos anos 60, que também possuía dois enantiômeros. Ela era vendida como mistura racêmica (ou seja, que misturava os dois enantiômeros), indicada para que tratar os enjoos da gravidez.

Something is just wrong
Ocorre que somente um enantiômero, a R-talidomida, exercia o efeito terapêutico desejado: era perfeito para amenizar naúseas. O outro enantiômero, a S-talidomida, porém, era terrivelmente teratogênico - provocava má-formação fetal. O resultado dessa história foi o nascimento de dez mil crianças com deformações nas pernas e braços.

Ou seja: mesma molécula, mas diferentes orientações de átomos no espaço = diferentes efeitos farmacológicos. Um enantiômero de um fármaco pode ser eficaz, enquanto o outro ser um poderoso veneno! Por que?

Pense: um pé é sempre um pé, mas um pé esquerdo não encaixa-se bem num tênis direito. Da mesma forma, o R-fenilpiracetam pode se encaixar em determinados receptores biológicos, provocar efeitos X; enquanto o S-fenilpiracetam poderia encaixar-se em outros receptores e provocar efeitos Y.

R-fenilpiracetam: um Prozac para camundongos nadadores

Nas provas de natação, quem toma R-fenilpiracetam se dá melhor
Então: como separar o joio do trigo? Dai a R-fenilpiracetam, o que é de R-fenilpiracetam; e dai a S-fenilpiracetam, o que é de S-fenilpiracetam. Quem é Ruth, quem é Raquel? Agora só falta descobrir as propriedades farmacológicas que pertencem a cada um dos dois enantiômeros.

Chegamos a um clímax: um grupo de pesquisadores, em 2011, isolou os dois enantiômeros. Depois de purificar R-fenilpiracetam e S-fenilpiracetam, os cientistas engatilharam uma bateria de testes comportamentais em camundongos. O objetivo era entender o efeito particular de cada enantiômero - e da mistura deles - no sistema nervoso central dos animais. O estudo completo pode ser conferido clicando aqui [1].

Teste de natação forçada. Da esquerda para a direita, observam-se três comportamentos: o nado, a luta (para escapar) e imobilidade (roedor que apenas boia na água)

Um dos exames é super interessante: chama-se teste da natação forçada, que é usado para avaliar se uma droga tem poder antidepressivo. Nesse teste, os cientistas pegam um recipiente cilíndrico e o enche de água até a metade. Em seguida, um infeliz camundongo é colocado na água (eles são bons nadadores). Por 6 minutos, ele é observado.

A partir dos últimos 4 minutos, cronometra-se o tempo em que eles se engajam em tentar fugir e nadam; e cronometra-se o tempo em que os animais "entregam os pontos": apenas boiam e movem-se o suficiente para manter a cabeça fora da água. Esse é o tempo de imobilidade.

O tempo de imobilidade dos roedores é, para os pesquisadores, o equivalente à depressão, no homem. Faz sentido: numa situação difícil, você é do tipo que continua lutando para superá-la, mesmo diante de adversidades? Ou, então, desanima, considera-se vencido, impotente e incapaz de mudar o mundo ao seu redor? O depressivo, certamente, encaixa-se mais na última alternativa. E os camundongos que param de nadar mais rápido e apenas boiam pela água, também. Mais detalhes sobre o teste, aqui [2].

Pois bem: nesse teste, alguns ratos receberam um dos seguintes:
1) placebo;
2) Fenilpiracetam racêmico (ou seja, uma mistura 50/50 de enantiômeros R e S);
3) R-fenilpiracetam;
4) S-fenilpiracetam.

Os ratos do grupo placebo passaram cerca de 175 segundos imóveis. O S-fenilpiracetam, em seu turno, teve um efeito discreto. Já a dose mais alta de fenilpiracetam reduziu esse tempo de imobilidade para aproximadamente 100 segundos.


Nenhum deles chegou ao menos perto da eficácia do R-fenilpiracetam. Quando os cientistas aplicaram a dose mais elevada, o R-fenilpiracetam diminuiu em incríveis oito vezes o tempo de imobilidade dos camundongos. Os roedores boiaram na água por apenas 21 segundos. Durante todo o tempo, engajavam-se em nadar e escapar.

Foi provado, assim, que o R-fenilpiracetam tem um efeito antidepressivo muito mais pronunciado que o S-fenilpiracetam e que o fenilpiracetam.

R-fenilpiracetam dá a camundongos uma memória de elefante

Não apenas o R-fenilpiracetam torna os camundongos mais aguerridos, felizes e perseverantes. Nos estudos comportamentais, esse enantiômero também conseguiu a proeza de turbinar o cérebro dos animais.

Detalhe: todos os roedores eram "saudáveis": não tinham nenhum déficit intelectual. Mesmo assim, os cientistas observaram que os roedores que haviam recebido o R-fenilpiracetam tinham uma memória ainda maior que a dos "colegas" sadios que haviam sido tratados com placebo.

No experimento, os ratos foram divididos em grupos, que receberam os seguintes tratamentos: 1) placebo; 2) Fenilpiracetam (mistura dos enantiômeros R e S); 3) R-fenilpiracetam; 4) S-fenilpiracetam. Em seguida, cada rato foi colocado numa caixa, que possuía uma câmara com luz e outra câmara totalmente escura. Os dois ambiente eram divididos por uma portinhola.


Os camundongos eram deixados justamente na parte clara. Por causa da sua preferência natural pelo escuro, eles atravessavam a portinhola. Ocorre que os cientistas haviam colocado uma placa elétrica no piso do ambiente escuro. Resultado: assim que os camundongos migravam do ambiente claro para o escuro, levavam um pequeno choque na pata.

Não, esses cientistas não são sádicos. Tinham um propósito. O objetivo era que o roedor "aprendesse" que o melhor era ficar na câmara clara e não levar choque. Trata-se de um aprendizado associativo (e que envolve, também, a memória emocional). No cérebro dos roedores, forma-se uma memória muito simples e de curto prazo: o ambiente escuro deve ser evitado. Escuro = choque.

24 horas depois, eles foram colocados de volta na câmara clara. O desejo instintivo de ir pro escurinho persiste nesses ratos. Porém, a ideia é que quanto mais "forte" for a lembrança do choque, mais tempo os ratos lutam contra essa vontade e demoram para voltar à câmara escura. Mais sobre o teste de esquiva inibitória, ler página 199, "Esquiva passiva", aqui [3].

O gráfico mostra o tempo (em segundos) que os ratos demoraram a retornar para o compartimento escuro. O grupo R-fenilpiracetam obteve os resultados significativos em aumentar esse tempo.
Os resultados do novo teste mostraram que os camundongos que haviam recebido R-fenilpiracetam
"guardaram" muito bem que o lugar escuro estava associado com o choque. Enquanto os colegas do grupo placebo demoraram, em média, 50 segundos para ir para o escurinho; os camundongos que haviam recebido R-fenilpiracetam permaneceram mais que 125 segundos no claro. Mais que o dobro.

É como se aqueles que receberam o R-fenilpiracetam tivessem codificado e consolidado a informação muito melhor na memória.

Um efeito benéfico para a memória também foi notado no grupo de roedores que havia recebido o fenilpiracetam racêmico (isto é, com enantiômeros R e S). Contudo, foi bem mais discreto. Já a galera que havia ganhado o S-fenilpiracetam não teve uma performance melhor que o grupo placebo no teste de memória.

Ou seja: não apenas o R-fenilpiracetam deixava os camundongos mais determinados. Também turbinava a memória dos roedores.

O modus operandi do fenilpiracetam - o que se sabia até 2010
A lista de superpoderes do fenilpiracetam parece não ter fim. Melhora a concentração e humor de cosmonautas no espaço. Alivia o cansaço dos astênicos. Turbina a estamina dos atletas (veja mais no primeiro artigo da série). A depender daquele estudo em ratos, também é um elixir para a depressão e um poderoso aprimorador da memória.

Só faltaria ser capaz de acabar com a fome na África. Ao meu ver, mais fascinante que enumerar "benefícios", é interessante entender como essa molécula opera no cérebro de uma pessoa saudável para produzir seus efeitos "mágicos". Não basta saber o que o fenilpiracetam faz. A graça - ao menos para mim - está em entender como ele faz. Isso pode nos ajudar a encontrar substâncias similares ao fenilpiracetam - ou mesmo outras que possuam sinergia com ele (potencializando os seus efeitos).

O que a ciência sabia até 2010 era que o fenilpiracetam exercia influência no sistema de um mensageiro químico importante para a memória, a acetilcolina. Um estudo com experimentos de binding in vitro havia demonstrado que o fenilpiracetam é capaz de se encaixar (se ligar) num tipo de receptor de acetilcolina - os receptores nicotínicos [4].

Receptores funcionam como a fechadura. Já os mensageiros químicos (ou neurotransmissores) são como a chave. Ou seja: a interação de um com o outro é bem específica - eles devem se complementar tridimensionalmente (e mesmo quimicamente).

Veja na ilustração ao lado: neurotransmissores de um neurônio A, ao serem despejados na fenda sináptica, atuarão nos receptores de um neurônio B. A dopamina não se encaixa no receptor para a acetilcolina, nem vice-versa. Assim como uma chave não será capaz de abrir uma porta caso não se encaixe numa fechadura, a dopamina não exercerá efeito biológico algum num receptor colinérgico. É essa a ideia.

Ocorre que o fenilpiracetam "imita" a acetilcolina. É como se fosse uma cópia da chave. Não é perfeitamente idêntico se você olhar bem de perto. Mas é um copia boa o suficiente para se encaixar na fechadura - os receptores colinérgicos nicotínicos. (Você deve estar curioso: outro ligante desse receptor é a nicotina, daí o nome do receptor ser "nicotínico").


Algo como na representação acima: temos um receptor nicotínico na superfície de uma célula. Observe que ele possui dois sítios ativos, que são porções específicas, feitas originalmente para o encaixe da acetilcolina. E o fenilpiracetam vai lá e liga-se a esses "buracos" na estrutura da proteína receptora.

Mas o que esses receptores nicotínicos fazem?

Receptores nicotínicos, os alvos do fenilpiracetam (e, naturalmente, da acetilcolina), estão espalhados por todo o cérebro. Por exemplo, no córtex pré-frontal, esses receptores controlam principalmente a memória operativa (modalidade de memória usada, por exemplo, ao se realizar cálculos matemáticos) e a manutenção da atenção.

No hipocampo (essa região do cérebro destacada na figura ao lado, na forma de cavalo-marinho), a ativação dos receptores pela acetilcolina medeia processos como a aquisição das memórias e o aprendizado. Outra região recheada de receptores nicotínicos é a área tegmental ventral, relacionada com motivação e recompensa [5, 6].

Mas qual é o efeito de mexer nesses receptores? Difícil prever. O problema é que existem vários subtipos de receptores nicotínicos, cada um mediando funções distintas em locais diferentes do cérebro (como mostrei acima). A literatura - até onde eu consultei - não diz a quais receptores o fenilpiracetam liga-se. Apesar de ter afinidade pelos receptores nicotínicos, também não sabemos qual o efeito o fenilpiracetam exerce neles: seria inibi-los ou estimulá-los (ou seja, exatamente como faz a acetilcolina)?

Como é sabido que drogas que exercem efeito positivo nesses receptores (ditas "drogas agonistas") melhoram a performance cognitiva [5], é mais provável crer que o fenilpiracetam estimule os receptores nicotínicos. É mais crível que esse nootrópico desencadeie a mesma resposta que a acetilcolina.

Então, veja na representação acima. As chances de se conseguir uma ativação dos receptores nicotínicos (algo que, entre muitos efeitos, culmina na entrada de íons sódio, Na+, no interior da célula nervosa) são muito maiores quando se há, além de acetilcolina, o fenilpiracetam. Os dois atuariam em equipe - ativando os receptores nicotínicos.

Inclusive, uma das funções da acetilcolina no hipocampo, ao ativar os receptores nicotínicos, é justamente modular o aprendizado associativo.

Lembra do estudo em que os ratos que haviam recebido fenilpiracetam exibiam uma memória associativa mais potente? Pois é: mais um motivo para acreditar que o nootrópico russo, de fato, ativa receptores para a acetilcolina. Mas ainda não fica claro quais subtipos específicos são ativados.

Enfim, é interessante também é que foi descoberto que o fenilpiracetam aumenta o número de receptores nicotínicos. Isso significa que há mais pontos de encaixe para a acetilcolina, portanto. Tal achado foi demonstrado in vitro, também [4].

Em teoria, o seu cérebro tornaria-se mais sensível aos efeitos da acetilcolina, o neurotransmissor intimamente envolvido com a aquisição das memórias e o foco (manutenção da atenção). Com uma transmissão colinérgica incrementada, a mensagem desse neurotransmissor passaria a ser reverberada mais alto.


Verificou-se também, nos estudos in vitro, o aumento no número de outro receptor, o NMDA - essas estruturas esquisitas, de cor vermelha, na ilustração acima. Trata-se de um receptor para o neurotransmissor glutamato [4]. O NMDA é bem presente no hipocampo, aquela região do cérebro que, como nós vimos, é intimamente envolvida com o processamento das memórias.

O receptor NMDA contribui para o fenômeno de plasticidade sináptica, que diz respeito à capacidade do cérebro se "remodelar", por meio do fortalecimento das sinapses. Isso se dá, especialmente, por um evento molecular chamado de LTP (Long-Term Potentiation, em inglês). Esse processo, segundo teorias bem aceitas no ramo científico, é importantíssimo para a consolidação e armazenamento da memória de longo-prazo.

Enfim, o NMDA é fundamental para o aprendizado [7]. Mais NMDA, até certo ponto, poderia garantir efeito facilitador nesses processos cognitivos. E explicar alguns dos efeitos do fenilpiracetam.

O segredo do fenilpiracetam

Então, para refrescar a memória - sem intenção de trocadilhos - até 2010, estava claro que o fenilpiracetam interagia com os sistemas colinérgico e glutamatérgico. Esse mecanismo não é nada muito distante dos demais racetams (piracetam, aniracetam e o resto dessa gigante trupe). Eles são melhoradores cognitivos que, além de efeitos nos canais iônicos e metabolismo energético do cérebro, comumente interferem na neurotransmissão de acetilcolina e no glutamato, por sua vez, dois mediadores da memória e do aprendizado.

Ocorre que esses dados só aproximam o fenilpiracetam de moléculas-irmãs. E não explica porque ele, o "fenil", é o diferentão. Afinal, a molécula soviética é o único nootrópico que integra a lista da Agência Mundial Anti-Dopping - e foi o selecionado para viajar com os cosmonautas no século passado.

Felizmente, as pesquisas mais recentes, de dois anos para cá, resolvem o mistério a nível molecular. Os novos trabalhos deixam nítido que o fenilpiracetam se destaca de todos os demais membros da classe racetam também na sua farmacodinâmica, isto é, na sua forma de atuar no cérebro.

Estudos recentes alemães - um tanto escondidos na literatura - desvendaram que o fenilpiracetam possui um mecanismo de ação fascinante e bem peculiar, que explica os seus peculiares efeitos estimulantes. Esses são dados que você não encontrará em nenhum outro website especializado em nootrópicos, em nenhuma outra língua.

Prédio da companhia farmacêutica Merz na Alemanha
Lembra do estudo que se debruçou em investigar a atividade de cada um dos enantiômeros do fenilpiracetam - revelando que o R-fenilpiracetam era o mais ativo? Ele foi feito na Letônia, em 2011. Esses achados cresceram os olhos de uma empresa alemã, a Merz Pharma que hoje está tentando emplacar o uso do R-fenilpiracetam para o tratamento da fadiga e do sono excessivo, comum em doenças como a narcolepsia e o Parkinson.

A Merz iniciou uma série de pesquisas em torno do enantiômero queridinho das pesquisas da Letônia, o R-fenilpiracetam. Um dos cientistas a frente dos trabalhos, Wojciech Danysz, é o da foto ao lado. Ocorre que a companhia farmacêutica apelidou o composto de MRZ-9547 nos trabalhos (dificultando a vida de quem procura por "fenilpiracetam" nas bibliotecas científicas).

De qualquer forma, os experimentos da Merz trouxeram à tona que o fenilpiracetam exerce um efeito potencializador nas ações da dopamina - algo que não havia sido revelado até então [8].

Dopamina: a molécula da motivação
É muito provável que o principal responsável por desatar os efeitos estimulantes do fenilpiracetam atenda pelo nome "dopamina". Acredito que essa palavrinha soe familiar: afinal, a dopamina é um mensageiro químico um tanto popular.


A mídia adora chamá-la (erroneamente) de "neurotransmissor do prazer". Apesar de o apelido já estar tão inculcado no saber popular, a dopamina não merece o título Então, o que a dopamina faz e quais são os verdadeiros papéis que ela exerce? Responder a essa pergunta nos permite entender também quais são os efeitos do fenilpiracetam - que, por sua vez, é um potencializador dopaminérgico. Então, vamos lá!

A dopamina tem pouco a ver com o "sentir prazer", a alegria, o regozijo ou a satisfação. Porém, a dopamina tem a ver com a propulsão, o ímpeto e a vontade para ir atrás das coisas que desatam o prazer. Mais que isso: a dopamina é a molécula que determina a sua força de vontade. Quanta motivação - e persistência - você tem para conquistar aquilo que dá prazer? Os seus níveis de dopamina dirão!

Fica bem mais fácil entender essa distinção quando olhamos para alguns exemplos. Quando cientistas "deletam" o gene para a enzima tirosina hidroxilase (que é fundamental para a produção de dopamina) do DNA de camundongos, eles se tornam extremamente preguiçosos.


São animais sem dopamina - e sem energia para nada. Nada mesmo: esses roedores perdem muito peso. Mesmo quando famintos - e com um pedaço de suas comidas favoritas na frente do nariz - eles não se sentem motivados o suficiente para comer. Mal se movimentam, quando colocados numa jaula grande. Não há ânimo para fazer qualquer tarefa.

Pouca dopamina é você num domingo frio, de manhã, deitado na cama, mexendo no celular, com preguiça de até mesmo levantar para comer algo. Muita dopamina já é quando você acorda numa segunda-feira em que você quer "mudar a sua vida", pronto para começar uma nova dieta ou iniciar a prática de exercícios físicos. É aquela motivação e ânimo inicial. E, se os níveis dessa molécula tão importante se mantiverem em alta, você conseguirá trabalhar para atingir a sua recompensa.

A dopamina tem a ver com muito mais que isso. Mais sobre os papéis da dopamina você pode conferir aqui.

Os efeitos do fenilpiracetam nos níveis de dopamina
Como eu havia dito anteriormente, a companhia farmacêutica Merz publicou um artigo sobre o MRZ-9547 - o velho conhecido "R-fenilpiracetam". O material da Merz, que foi ao ar em 2014, compilou uma série de experimentos em ratos, reunindo investigações neuroquímicas e comportamentais.

A 0 minuto, foi aplicado o R-fenilpiracetam. Os níveis de dopamina aumentam para além dos valores de antes da aplicação da droga, atingindo um pico cerca de 40 minutos após a administração. Após isso, os níveis de dopamina declinam lentamente até retornarem aos valores iniciais
Em um desses testes neuroquímicos (uma microdiálise), os cientistas analisaram os níveis de dopamina no cérebro de ratos que receberam R-fenilpiracetam e S-fenilpiracetam. O resultado: o enantiômero S não interferiu na quantidade de dopamina. Já o R-fenilpiracetam aumentou os níveis de dopamina "moderada, mas significativamente".

Mas como o R-fenilpiracetam permite que a dopamina se acumule no cérebro de modo mais intenso que o normal? O mecanismo de ação desvendado é idêntico ao do metilfenidato (a Ritalina), muito embora o R-fenilpiracetam seja menos potente.

Para entender como R-fenilpiracetam interfere na dopamina cerebral, alguns conceitos básicos primeiro. A dopamina é produzida nos terminais das suas células nervosas. Em seguida, várias moléculas do neurotransmissor são "empacotadas" em vesículas. Quando um impulso nervoso atinge as terminações nervosas, essas vesículas liberam seu recheio químico na sinapse - que é o espaço que divide dois neurônios.

Em vermelho, moléculas de dopamina, que são liberadas na sinapse e atuam em receptores no próximo neurônio. As moléculas são recaptadas por transportadores (em azul, em formato cilíndrico)
Então, a sinapse fica inundada de dopamina. Esse neurotransmissor está livre para estimular os neurônios vizinhos. Para exercer qualquer efeito, a nossa molécula da motivação precisa se encaixar em receptores específicos que ficam no neurônio pós-sináptico - aquele que recebe as mensagens. Esse encaixe ocorre, gerando um novo impulso nervoso no neurônio vizinho.

Mas as moléculas de dopamina não ficam dançando nas sinapses e estimulando os neurônios da vizinhança para sempre. Isso é porque o neurônio pré-sináptico - aquele que havia liberado a dopamina - consegue resgatá-la. Isso se dá por meio de proteínas de transporte, que sequestram a dopamina das sinapses (na imagem acima, as estruturas cilíndricas em azul). Essas proteínas residem na membrana terminal do neurônio pré-sináptico.

Bloqueio do transportador de dopamina (DAT, na imagem acima), feito pela Ritalina (metilfenidato, MPH). O fenilpiracetam atua da mesma maneira
São nessas proteínas transportadoras que o R-fenilpiracetam exerce seus efeitos. Os estudos da Merz comprovaram que o R-fenilpiracetam liga-se com as proteínas sequestradoras de dopamina. O resultado disso é que essas proteínas ficam "bloqueadas" pelo R-fenilpiracetam. Ocupadas com R-fenilpiracetam, elas não conseguem recuperar mais a dopamina liberada nas sinapses.

Resultado? Bom, mais dopamina fica presa nas sinapses - estimulando por mais tempo os neurônios vizinhos. Com essa intervenção do R-fenilpiracetam nos mecanismos de recaptação de dopamina, os efeitos da dopamina são amplificados. Maior transmissão dopaminérgica significa mais energia, estimulação e motivação. Em teoria, pelo menos.

Será que a inibição das proteínas transportadoras de dopamina - e o consequente aumento do neurotransmissor - se traduzem, de fato, em uma motivação e ânimo maiores? A Merz traz luz à essa questão. No artigo, os autores lançaram mão de experimentos super interessantes que investigaram os efeitos do R-fenilpiracetam no comportamento dos ratos.

R-fenilpiracetam deixa os ratos mais motivados
Lembra que dopamina baixa deixa os ratos extremamente preguiçosos? O contrário é verdade. E os pesquisadores testaram os poderes do fenilpiracetam na motivação de de roedores. Os ratos tinham que pressionar uma barra - por várias vezes - para que conseguissem uma ração gostosa. Ocorre que, a cada recompensa que eles recebiam, aumentava-se o esforço qu eeles  tinham que empreender para serem gratificados novamente.


Alguns ratos receberam R-fenilpiracetam antes desse teste comportamental, enquanto outros ganharam tratamentos diferentes: placebo, S-fenilpiracetam, metilfenidato (Ritalina), modafinila (Stavigile) e d-anfetamina. As três últimas são drogas que, em diferentes graus, também inibem a proteína transportadora de dopamina. A d-anfetamina, além disso, também consegue aumentar a liberação do neurotransmissor.

Os resultados indicaram que o R-fenilpiracetam - de modo muito expressivo - tornou os ratos mais empenhados, quando comparado a um placebo. Quanto maior a dose, mais os ratos pressionavam a barra, repetidas vezes, até conseguir o que queriam.
Comparação entre o MRZ-9547 (R-fenilpiracetam) e o metilfenidato (Ritalina) no teste de Progressive Ratio. Observe que o fenilpiracetam aumenta de modo mais intenso o número de vezes em que os ratos pressionam a barra (last ratio achieved). Veh = grupo placebo.
O mais interessante de tudo: o R-fenilpiracetam exerceu um efeito maior que todas as outras drogas. Apenas o metilfenidato aumentou de modo significativo o esforço dos ratos, comparado ao placebo. E, ainda assim, a querida Ritalina foi mais sutil que o R-fenilpiracetam.

Poderíamos fazer uma analogia do comportamento desses ratos com, bem, com os seus, caro leitor. Apenas concentre-se em imaginar como você age ao estudar, com uns dois dias de antecedência, para uma prova - seja um teste da faculdade ou um exame da escola. Presuma o seguinte cenário hipotético: ao estudar por 1 hora, você saberia o suficiente para ser aprovado no exame. Você daria conta de embarcar nessa sessão de estudos?

É provável que você não seja preguiçoso a ponto de responder "não". A barganha parece boa. Agora, e se fossem 2 horas para conquistar a mesma aprovação? Aumentemos para 4, depois 8 e depois 16 horas. Com cada vez mais trabalho tendo que ser dedicado para que você receba a mesma recompensa, a oferta parece ser cada vez menos vantajosa.

Comparação entre o MRZ-9547 (R-fenilpiracetam) e modafinila (Stavigile) no teste. Observe que o fenilpiracetam aumenta de modo mais intenso o número de vezes em que os ratos pressionam a barra (last ratio achieved).  Veh = grupo placebo.
Bom, o que o experimento da Merz nos leva a crer é que um estudante usando o R-fenilpiracetam teria mais ânimo para se submeter aos períodos mais longos de estudo - caso isso lhe garantisse a nota que deseja.

Mas não paremos por aí. Os autores do artigo, no dia seguinte, fizeram um novo teste. Agora, os ratos tinham a opção de comer - e comer livremente, sem esforço algum - uma outra refeição - mas bem menos gostosa.

O "prato preferido" dos ratos ainda estava lá - bastava que eles aderissem àquele regime de apertar a barra sucessivas vezes. Então, o que os roedores iriam preferir - a saída mais fácil, de menor recompensa, ou a saída mais difícil, de maior recompensa? Antes do experimento, os animais receberam aquelas mesmas drogas que no dia anterior.

Na presença de uma opção menos palatável - mas que não exigia nenhum esforço - o comportamento dos ratos que receberam placebo mudou. A galera do placebo passou a suar menos a camisa tentando conquistar a melhor recompensa possível. Em vez disso, usufruíram da ração que menos gostavam, mas que estava lá, livre para ser consumida. Um tanto preguiçosos, pode-se dizer.

Por outro lado, os ratos que tinham recebido a maior dose de R-fenilpiracetam nem mesmo tiveram uma mudança de comportamento! Ao fazer os cálculos de custo/benefício, a galera do grupo do R-fenilpiracetam praticamente ignorou a comida menos saborosa. Continuaram lá, lutando, pressionando a barrinha várias e várias vezes, até serem premiados com o alimento mais saborosa.

No teste de escolha, os efeitos do R-fenilpiracetam no número de vezes em que os roedores apertaram a barra foram mais proeminentes que os do metilfenidato (Ritalina). Veh = grupo placebo.
Comparado à modafinila e Veh (placebo), o R-fenilpiracetam (MRZ-9547) foi a única intervenção capaz de aumentar o número de vezes em que os ratos apertaram a barra no teste de escolha.
Efeito similar a esse - mas incrivelmente menos expressivo - só foi notado nos ratos que receberam o metilfenidato.

Ok, o que isso significa para nós, Homo sapiens? Mais uma analogia: imagine que você seja confrontado entre duas opções. A primeira opção que lhe mostro é passar o dia inteiro estudando para uma prova que você terá no dia seguinte. Caso você seja bem-sucedido nessa sua prova, você poderá usufruir de bons 14 dias de férias. Merecido, não? Escolhendo essa opção, são grandes as chances de você conquistar suas duas semanas de sombra e água fresca.


A segunda opção é sair para curtir o domingão com os amigos, bebendo uma gelada, num delicioso churrasco. Ou, se esse programa não é a sua praia, então, imagine outro cenário que lhe seja atrativo. De qualquer forma, você deixará os estudos de lado para se divertir. Enveredando por esse caminho, as chances de você se dar bem na sua prova são escassas. E, como consequência, poderá ter que ficar mais tempo, mais tarde, estudando, para os exames de recuperação

No primeiro caso, você empreende um esforço maior. Investe tempo, energia, trabalha, dedica-se muito. O primeiro é suor, sangue e lágrimas. Só que a recompensa é proporcional: você será agraciado, mais tarde, com um período de descanso mais extenso. No segundo caso, você tem uma diversão fácil, mas fugaz - e, que mais tarde, podem lhe custar uns outros sete dias que poderiam ser de descanso. Uma barganha ruim.

Por que o fenilpiracetam é mais poderoso que a Ritalina?
Mas como o fenilpiracetam atinge efeitos tão mais pronunciados na motivação dos ratos que as demais drogas - que até mesmo tem ação dopaminérgica mais forte, como as anfetaminas? Para mim, faz sentido a visão de que "o cérebro não é uma sopa de substâncias químicas". Em outras palavras: aumentar a dopamina terá um efeito comportamental distinto de acordo com a região do cérebro em que essa elevação ocorre (isto é, dependerá de quais circuitos neurais são afetados).

Os próprios autores do estudo reconhecem que o achado curioso: "Por causa dos seus efeitos nos níveis extracelulares de dopamina, poderia-se supor que as drogas que interagem com a proteína transportadora de dopamina (Ritalina e anfetaminas, especialmente) gerariam efeitos comportamentais comparáveis". Ou seja: eles estavam acharam no mínimo estranho que só o R-fenilpiracetam aumentou tão fortemente a motivação dos ratos.

Humildemente, concluem: "O mecanismo neuroquímico e comportamental específico que explica os efeitos particularmente proeminentes do R-fenilpiracetam ainda não estão claros". Ressaltam, ainda, que comparado ao metilfenidato, o R-fenilpiracetam exerceu um efeito muito menor nos níveis extracelulares de dopamina. "Isso implica que não há uma relação simples entre o aumento de liberação de dopamina e efeitos na motivação"

Onde comprar

O fenilpiracetam pode ser comprado pela Nootrópicos Brasil (clique). Consulte um médico antes de utilizar qualquer suplemento ou medicamento.

Quer saber mais? Confira meu e-book!



Certamente, vale a pena se aprofundar nos nootrópicos e nas intervenções capazes de aumentar a cognição. Existem muitos outros além dos discutidos até aqui. O propósito dos nootrópicos é preservar o cérebro e, ao mesmo tempo, a depender da substância, melhorar funções como concentração, memória, aprendizagem, raciocínio, resolução de problemas, planejamento, fadiga, motivação e bem-estar.

Eu investigo - em textos científicos e por meio de experiências pessoais - a eficiência e a segurança dos nootrópicos, no meu e-book, o Turbine Seu Cérebro. Os vários nutrientes que são fundamentais para o bom funcionamento do cérebro também são discutidos.

Além de lhe oferecer as minhas experiências pessoais com os nootrópicos, eu também mostro os vereditos da ciência sobre 16 nootrópicos: como eles atuam no cérebro e em que situações eles são úteis. Tudo isso numa linguagem muito agradável e de fácil entendimento.

sexta-feira, 2 de junho de 2017

Sunifiram: conheça a droga da supermemória


A Darpa, agência de pesquisa ligada ao Exército dos EUA, investiga uma classe de drogas para aumentar a capacidade intelectual dos militares: as ampaquinas. Os estudos em animais dessas substâncias sugerem que elas são capazes de aumentar o foco, alerta e principalmente a capacidade de memorizar. São drogas da supermemória. Uma delas é o sunifiram.

O sunifiram é mais jovem que eu: ele foi sintetizado nos idos dos anos 2000 (de repente, me sinto idoso). Foi desenvolvido a partir do piracetam - outro nootrópico (para quem não sabe, nootrópico é uma substância capaz de proteger o cérebro e aprimorar a cognição). A propósito, já contei aqui no blog a minha experiência com esse medicamento capaz de melhorar a fluidez verbal e clareza mental.

segunda-feira, 29 de maio de 2017

Aumentando a memória e foco com oxiracetam e Alpha GPC

Nootrópicos: o que são e o que não são

Uma das principais - e mais efetivas - estratégias daqueles que desejam aumentar a sua capacidade cognitiva é o uso dos nootrópicos. Se você sabe do que estou falando, pule para o próximo tópico. Mas se você se viu questionando: “noo o que?”, vamos lá

Não se preocupe se você ainda não ouviu tal vocábulo, pois ele é moderno. Na verdade, a palavra foi criada em 1972 e só caiu no gosto do público há poucos anos. De modo simplista, os nootrópicos são substâncias capazes de aumentar a capacidade cognitiva de pessoas saudáveis. Enquanto alguns estimulam o alerta e a concentração, outros nootrópicos deixam a memória mais afiada. Nootrópicos também podem influenciar sua motivação e o seu humor. 

Ou seja: diferentes capacidades que compõem a habilidade intelectual podem ser aprimoradas com substâncias químicas.

E, antes que você pergunte: não, nem Ritalina nem um quilo de guaraná em pó são nootrópicos. A definição clássica, pelo menos, recusa qualquer substância que cause efeitos colaterais intensos (como agitação e ansiedade) ou que possa causar dependência. O uso de nootrópicos deve ser sustentável – e mesmo benéfico – em longo prazo.

Piracetam e colina: o arroz com feijão
Então você quer ser (ou mesmo já é) um marinheiro de primeira viagem no cruzeiro dos hackers do cérebro? Então é provável que você seja recebido a bordo pela dupla comandante Piracetam e vice-comandante Lecitina de Soja. Esse é o stack (combinação de nootrópicos) talvez mais popular. Eu também fui recepcionado por eles – e foi uma surpresa.
 
Em mim, os efeitos do piracetam foram muito claros. Placebo? Eu tenho certeza que não. Acredito que placebo algum explicaria porque eu enxergava tudo de modo incrivelmente nítido. O efeito mais dramático do piracetam é justamente o realce das cores. Com ele, parecia que eu enxergava tudo em 3D. Como eu também já contei no meu blog, o piracetam também aumentou a minha fluência verbal. Eu passei a escrever muito melhor quando o utilizei – e, nesse ínterim, eu me comunicava de modo claro e eficiente. Com o piracetam, eu também conseguia lembrar melhor os materiais de estudo que eu lia.

Efeitos colaterais? Sim, eu tive um tanto de dor de cabeça. Tal reação adversa é um bocado comum – e há uma teoria que a explica. Ela se baseia no entendimento de que o piracetam aumenta a síntese e a liberação de acetilcolina, um neurotransmissor relacionado com o aprendizado e a atenção. Ótimo. Só que, em longo prazo, isso destruiria suas reservas de acetilcolina – o que teria, como efeito colateral, as tais dores de cabeça.

O seu cérebro até pode reciclar a colina para produzir novas moléculas de acetilcolina. Mas isso não seria suficiente. Então entra em cena
a lecitina de soja. A lecitina – que é um coquetel de fosfolipídios – tem em sua composição a fosfatidilcolina, uma fonte de colina. Pronto: a lecitina resolve o problema de abastecimento do cérebro e faz um par perfeito com o piracetam. De fato, a lecitina pareceu mitigar o efeito colateral do piracetam, em minha experiência.

Indo além do piracetam e colina

Apesar de ser o arroz com feijão dos iniciantes, essa combinação não é o suprassumo do mundo dos nootrópicos. Como eu aprendi mais tarde com muitas e muitas pesquisas, o piracetam e a lecitina são apenas a ponta do iceberg.

Curiosamente, o piracetam creditado o menos eficiente da família “racetam”. Essa parentela reúne um monte de compostos com estrutura química e efeitos nootrópicos parecidos – mas de variadas intensidades. Por exemplo, o oxiracetam tem o mesmo efeito do piracetam em doses muito menores. E muito melhor que a lecitina de soja seria o Alpha GPC – uma fonte de colina bem mais disponível para o cérebro.

Oxiracetam: piracetam, mas com um oxigênio a mais
Jogo dos erros: encontre as diferenças
O oxiracetam é um quase um irmão gêmeo do piracetam: ele só possui um átomo de oxigênio a mais. Embora pareça um detalhe, isso já é suficiente para tornar o oxiracetam um nootrópico bem mais potente. A literatura científica diz que o oxiracetam é 2-5 vezes mais ativo que o piracetam quando o assunto é melhorar a capacidade cognitiva de animais.

Ainda, o oxiracetam deixa os ratos de laboratório bem mais inteligentes (aqui e aqui). Quando ratos – mesmo os jovens e saudáveis – recebem oxiracetam, eles acabam com desempenho melhor em testes de memória do que os colegas que ganham placebo. Os benefícios cognitivos também são observados em humanos com algum déficit intelectual (como nas demências). É essa a indicação do oxiracetam em alguns países da Europa e no Japão. Pessoas saudáveis também relatam que sentem uma melhora no raciocínio, na atenção e, em longo prazo, no aprendizado com o uso do oxiracetam.

E, além de tudo, o oxiracetam é diferente dos demais racetams por ter efeitos psicoestimulantes mais acentuados. Mesmo em humanos saudáveis, ensaios clínicos mostraram que o oxiracetam é capaz de aumentar o alerta e a vigília. Não é nada comparável ao modafinil ou mesmo a velha e boa cafeína – mas o oxiracetam parece, sim, ter seus leves efeitos estimulantes. Você pode comprá-lo aqui.

quarta-feira, 19 de abril de 2017

Antes de tomar Rivotril, experimente esses calmantes naturais

5 substâncias capazes de aniquilar a ansiedade e o estresse e, de quebra, melhorar o seu cérebro!


Sabe qual o medicamento controlado mais vendido no Brasil? Chama-se clonazepam - mais conhecido pelo nome de Rivotril, usado para tratar de distúrbios de ansiedade. Dizer que o consumo explodiu nos últimos anos seria amenizar a situação. Em 2007, vendia-se 29 mil caixas de Rivotril por ano. Em 2015, o número era de 23 milhões de caixas.

Estamos assistindo a uma banalização do uso de ansiolíticos como o Rivotril. São drogas muito fortes - que podem causar dependência e prejuízos ao cérebro. Que fique claro: não estou dizendo que tem algo errado em usar o Rivotril e medicamentos similares. 

Os benzodiazepínicos - classe da qual o Rivotril faz parte - podem trazer benefícios quando bem receitados e usados. No entanto, ele deveria ser visto como última opção de tratamento. Hoje, é prescrito inconscientemente e usado tal como M&Ms.

O uso de benzodiazepínicos (ou "benzos") não deveria ser em longo-prazo: a capacidade dessas drogas em causar dependência química é bem descrita na literatura científica (estudo). A abstinência pode ser um inferno.

Além disso, os benzos prejudicam tanto a memória de curto quanto de longo-prazo (estudo). Quando usuários de benzodiazepínicos há anos são comparados com não-usuários, descobre-se que aqueles que tomam o medicamento continuamente apresentam uma pior. capacidade de concentração (estudo). Pior: os efeitos são permanentes, mesmo quando a droga é retirada (estudo). 

As alternativas

terça-feira, 18 de abril de 2017

5 excelentes motivos para consumir a apigenina, o nootrópico da natureza

A camomila é fonte natural de apigenina
Você pode nunca ter ouvido falar antes na apigenina, a protagonista deste artigo. Contudo, certamente você já a consumiu. Essa substância - um nootrópico natural - está presente em muitos alimentos, entre eles o chá de camomila. Trata-se de um flavonoide, que é fruto do metabolismo da planta, a Matricaria recutita.

Apresento você à apigenina
Cientistas acreditam que a apigenina seja uma das maiores responsáveis pelas propriedades tranquilizantes da camomila. A apigenina nos deixa mais calmos porque ela consegue se ligar fortemente, no cérebro, aos mesmos locais que drogas como o Rivotril (clonazepam) se ligam.Você pode pensar nela como um benzodiazepínico natural.